Nature Mental Health | 基于皮层相似性网络分析，揭示神经性厌食症的神经机制

形态测量逆散度(MIND)框架将皮层厚度、曲率、沟深、表面积与局部灰质体积整合为顶点级形态分布以多变量KL散度构建区域间相似性网络替代传统单特征形态学分析。50例AN患者与40名对照的对比显示全局MIND连接随BMI下降而减弱默认模式、背侧注意与边缘网络受损最重且与5-HT1A、CB1、μ-阿片受体密度空间梯度吻合。该方法把营养不良的皮层效应从孤立区域异常转化为连接组约束下的系统性重构为结构MRI的多尺度推断提供了可迁移的分析范式。点击文章底部阅读原文获取原文和相关资源摘要神经性厌食症会严重改变大脑结构但在极度营养不良的状态下大脑皮层在宏观尺度上如何组织目前仍不清楚。在这项横断面研究中本研究采用形态测量逆散度(MIND)——一个将多种形态测量特征整合为皮层相似性网络的多变量框架——绘制了50例神经性厌食症患者与40名健康对照者的皮层结构图谱。结果发现患者的形态学相似性整体下降且下降程度与营养状况相关体质指数越低全局及网络水平的连接越弱。这些改变在高阶跨模态网络中最为明显而感觉运动和视觉区域的改变相对较轻。区域水平的效应遵循结构连接组的拓扑结构基于网络的统计分析显示注意网络与边缘-前额叶环路之间的长程耦合减弱。改变的空间分布还与5-羟色胺能、多巴胺能、μ-阿片和CB1受体密度的皮层梯度相吻合提示营养不良沿着神经化学所界定的易损轴损害了皮层完整性。引言神经性厌食症(AN)是一种严重的精神障碍以持续的能量摄入限制、对体重增加的强烈恐惧以及体像障碍为核心特征并伴有广泛的认知-情感和躯体后遗症。该病多在青春期起病而青春期正是皮层重塑活跃、代谢需求旺盛的阶段此时营养剥夺可对神经发育构成关键性制约。这一发病时点恰好在发育敏感期和神经进展的交汇点提示AN的大脑变化既受早期发育限制也受疾病本身进程的影响。大规模神经影像研究已证实急性AN患者存在广泛的皮层灰质(GM)减少。这些异常尤其是皮层厚度(CT)的异常往往随体重的恢复而趋于正常提示营养状态在其中起作用但并不能排除更为持久的改变。除厚度之外纵向与横断面研究还显示脑回、脑沟形态和表面积(SA)等其他皮层测量指标的异常这些指标在重新喂养后部分恢复且恢复受年龄因素制约。体重恢复与皮层快速再增厚在时间上的紧密关联凸显了营养状态和代谢应激在塑造皮层结构中的关键作用。然而不同形态测量指标的差异表明相关改变是由多种相对独立的生物学过程共同驱动的而非单纯由营养不良这一单一可逆因素引起。虽然急性营养不良可能是AN皮层改变的主要原因但个体在发育、代谢或神经递质等方面的先天神经生物学易感性也同时影响着这些改变的发生与维持。这类机制通过将短暂的代谢变化转化为持久的疾病易感性从而引发治疗抵抗并导致疾病长期迁延。从系统角度看人类皮层组织是一个层级化的区域网络各区域在代谢成本和连接需求上存在差异。神经枢纽节点因维持高度连接而消耗巨大代谢资源这种高昂的“能量成本”使其在神经及精神疾病中成为最脆弱的靶点。通过将疾病引起的脑区变化映射到标准脑连接图谱中可以稳定识别出那些因高活动、高布线成本和重分子负荷而格外脆弱的枢纽节点。因此理解AN的皮层改变应将其视为全脑网络约束下的系统性偏离而非孤立的局部病变这有助于更准确地揭示其背后的生物学机制。这一视角与病因学证据相吻合AN源于代谢与精神风险因素之间的相互作用。全基因组关联研究已揭示出一种代谢-精神遗传架构将能量稳态与行为调控相关的位点联系起来提示代谢需求高的枢纽网络可能是皮层易损性的好发部位。受体影像学和药理学研究亦提示5-羟色胺能、多巴胺能、阿片和內源性大麻素系统是AN神经易损性的分子基础。此外急性期神经丝轻链(NfL)的升高证实了AN中存在神经轴突应激这从生物标志物层面印证了疾病本质上是代谢压力下、依赖连接组的系统性病理过程。尽管有这些一致的证据但现有AN结构MRI研究大多依赖单特征分析(例如厚度、脑回化或SA)这种做法割裂了跨模态信号并掩盖共享方差从而限制了生物学解释的深度。为此本研究采用形态测量逆散度(MIND)——一个以每个皮层区域顶点水平的多特征分布为建模对象、并通过分布间散度量化区域间相似性的多变量框架。在基准数据集中MIND与细胞构筑、示踪连接及皮层基因共表达具有更紧密的对应关系从而支持从标准结构MRI进行多尺度推断。该方法为分析AN提供了基于连接组的视角既能定位病例与对照在皮层网络架构中的差异又能检验这些差异与潜在分子组织的对应关系。在本研究中MIND框架被应用于AN个体与健康对照(HC)的结构MRI数据。研究假设AN患者的皮层形态测量相似性降低且该降低与营养不良程度相关、优先累及高代谢枢纽并在空间上与特定神经递质系统(尤其是食欲和奖赏相关系统)的皮层梯度相对应。方法参与者与影像数据AN患者招募自意大利帕多瓦医院进食障碍中心均符合《精神障碍诊断与统计手册(第五版)》现行AN诊断标准。HC从普通人群中招募。两组的排除标准为(1)年龄小于14岁(2)男性(3)存在重大神经系统合并症(4)诊断为精神病或物质使用障碍(5)有轻躁狂或躁狂发作史(6)存在MRI禁忌证金属或电子植入物、心脏起搏器或人工耳蜗。HC的额外排除标准为当前或既往存在进食障碍诊断采用《精神障碍诊断与统计手册(第五版)》结构化临床访谈的进食障碍部分进行评估。AN患者中有26例正在服用精神药物(20例抗抑郁药、12例抗精神病药、4例苯二氮卓类)而HC均未服用任何精神药物。本研究经帕多瓦医院伦理委员会批准(批准号1598P)。所有参与者在入组前均签署书面知情同意书未成年参与者的知情同意由其父母或法定监护人提供。MRI数据在同一实验时段内按标准化采集方案收集。所有扫描均在配备32通道头线圈的3T Philips扫描仪上完成。高分辨率T1加权解剖像采用带SENSE并行成像的3D快速场回波序列采集(重复时间/回波时间为6.7/3.1ms翻转角8°体素大小1mm各向同性视野240mm×240mm×181mm)。弥散加权数据采用单次激发自旋回波平面成像序列并结合多频带与SENSE加速采集(重复时间/回波时间为3700/104ms体素大小2mm×2mm×2mm378层)。采集方案共116个体积包括12幅无弥散加权(b0 s·mm−2)图像以及b300 s·mm−2(7个方向)、b1000 s·mm−2(33个方向)与b2000 s·mm−2(64个方向)的弥散加权图像。另采集一组12幅相位编码方向反转(前后/后前)的b0图像用于畸变校正。T1加权预处理与表面重建所有T1加权图像均使用FreeSurfer(7.4.1版https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu)的recon-all流程以默认参数进行处理。对颅骨剥离、组织分割与表面重建的质量进行了目视检查并在必要时进行手动编辑。本队列中无参与者重建失败或需要手动校正。MIND网络的构建为构建结构相似性网络在每个皮层顶点提取CT、平均曲率、脑沟深度、SA与局部GM体积(即CT与SA的顶点水平乘积)。在应用皮层分区后每个ROI由其构成顶点上这些特征的分布来表示。MIND通过计算区域特征分布之间的多变量Kullback–Leibler散度来量化区域间相似性并采用k近邻近似估计以提高效率并减少自由参数。该散度经反转与重标定使更大的散度对应更低的相似性得分取值介于0与1之间。在所得MIND矩阵中数值越大代表区域间形态测量相似性越高。DWI预处理本研究依据共识建议对DWI数据进行目视检查以识别运动相关伪影和逐层不稳定性并剔除存在明显伪影的体积。本研究使用Marchenko–Pastur主成分分析对数据进行去噪并采用基于亚体素移位的方法去除Gibbs振铃伪影。随后使用MRtrix3中dwifslpreproc函数实现的单步重采样流程对数据进行磁化率失真、运动和涡流校正。偏置场校正使用Advanced Normalization Tools中的N4算法。使用SynthStrip对平均b0图像进行颅骨剥离并用FSL(cost函数归一化互信息)将其刚性配准至高分辨率T1加权图像。对每次配准的精度均进行了目视评估。最后将该变换应用于DWI头文件的同时对弥散梯度表进行了必要的旋转校正。纤维追踪与连接组的生成在配准至解剖空间的DWI数据上进行全脑概率纤维追踪和结构连接映射。使用混合表面-体积分割获取解剖约束纤维追踪所需的组织分割。采用多壳、多组织约束球面反卷积估计纤维方向分布。将白质、GM与脑脊液响应函数在参与者间取平均以生成组共识的无偏响应函数。随后使用iFOD2概率追踪算法并结合动态白质种子点生成包含1000万条纤维的全脑纤维追踪图。使用SIFT2算法减少流线密度偏差并增强生物学合理性。然后基于Schaefer-100图谱构建加权且对称的结构连接矩阵。最后采用距离依赖的阈值化方法生成组共识结构连接矩阵。结构协方差网络的统计分析GLM。本研究使用GLM评估AN患者与HC之间MIND强度的全局、网络与节点水平差异。每个GLM均纳入年龄、Age2以及组别×年龄交互项以考虑非线性和不同的发育轨迹并将TIV作为协变量。由于所有参与者均为女性本研究未对性别效应进行控制。在评估参与者间关联(例如BMI与MIND强度的关系)时本研究在GLM分析之外补充了去除年龄与TIV影响后的变量间偏相关分析。每项分析均采用Benjamini–Hochberg FDR进行多重比较校正。GLM与FDR校正均使用Python工具statsmodels(0.14.1版)实现。结构协方差区域改变的网络驱动效应。本研究检验了AN中MIND连接的区域缺失是否遵循网络驱动模式。对于每个脑区首先计算其所有结构连接区域的平均改变结构连接由基于HC组DWI数据概率纤维束追踪构建的模板结构连接矩阵定义。该过程为每个区域生成一对数值其自身的改变值及其结构邻域的平均改变值。随后通过计算相关系数量化这两个指标之间的对应关系。使用两种零模型评估该相关系数的统计显著性。第一个零模型采用Burt等人(2020)的变差函数匹配方法(通过Python包BrainSMASH实现)生成10000张与经验图具有相同空间自相关的替代图。第二个零模型控制网络几何效应即连接与距离之间的关系。具体而言本研究生成了N1000个保持度与边长的随机结构连接矩阵。零模型实例使用Python工具netneurotools (https://github.com/netneurolab/netneurotools)生成。NBS。本研究应用NBS识别AN个体与HC之间结构协方差发生改变的子网络并检测其边水平连接与AN组内BMI相关的子网络。在运行NBS之前从结构协方差矩阵的每条边中回归掉年龄与估计TIV。在相关分析中BMI同样回归掉年龄与估计TIV以便在排除这些效应的残差值上估计关联。对于组间对比对两组的残差连接矩阵进行边水平的双样本t检验。对于BMI分析使用NBS的相关版本评估AN组内边连接与BMI残差之间的关联。采用P0.001来定义超阈值连接。将每个连通成分的大小与由5000次随机置换生成的经验零分布进行比较以获得成分水平的校正P值显著性阈值设定为成分水平P0.05。所有NBS分析均在Python中使用bctpy包(https://github.com/aestrivex/bctpy/tree/master)以及相关NBS框架代码(https://github.com/GidLev/NBS-correlation)实现。PET/SPECT受体图谱本研究利用一套整理好的PET/SPECT受体与转运体图谱为研究结果提供背景参照。该图谱涵盖18个不同靶点的受体与转运体密度的区域测量值和/或半定量替代指标横跨以下神经递质系统谷氨酸(mGluR5)、GABA(GABAA)、5-羟色胺(5HT1A、5HT2A、5HT1B、5HT6、5HT4与5HTT)、乙酰胆碱(A4B2、VAChT与M1)、去甲肾上腺素(NAT)、组胺(H3)、阿片(MU)、大麻素(CB1)与多巴胺(D1、D2与DAT)。图谱源自Hansen等人(2022)的研究(https://github.com/netneurolab/hansen_receptors)。为在考虑空间自相关的前提下评估统计显著性本研究使用了BrainSMASH方法(Nnulls10000)。此外本研究还进行了优势度分析以考虑受体间的协方差将组间差异图回归到全部18个受体/转运体图谱上。第一功能连接梯度(即感觉运动-联合轴来自neuromaps工具箱https://github.com/netneurolab/neuromaps)作为固定协变量纳入所有子集模型以控制大脑皮层的宏观组织模式对结果的干扰。结果本研究共纳入了90名参与者(AN患者50例健康对照40例)。AN患者的平均年龄为20.4岁(s.d.5.68)平均身体质量指数(BMI)为15.69kg·m−2(s.d.0.59)健康对照的平均年龄为25.3岁(s.d.3.17)平均BMI为20.23kg·m−2(s.d.1.82)(表1)。对每位个体结构相似性矩阵分两步推导首先使用FreeSurfer的recon-all流程进行皮层表面重建随后应用MIND方法基于FreeSurfer衍生的形态测量特征计算感兴趣区(ROI)间两两相似性的矩阵。本研究采用Schaefer-100图谱为每位参与者生成一个100×100的对称MIND矩阵(图1a,b)。在GLM模型中纳入年龄、Age2及组别×年龄交互项(作为协变量)以控制非线性发育效应和组特异性衰老模式颅内总体积(TIV)也纳入模型用以校正与整体头颅大小相关的变异。表1.人口统计学与临床特征。图1.AN中MIND连接的全局与网络特异性改变及分析概览。AN连接强度的全局降低本研究首先比较了组间全局MIND连接。全局连接强度定义为每位个体MIND网络中所有边的均值。在校正年龄与TIV后AN个体的全局连接强度低于HC(单侧P0.007图1c)。在AN组内校正年龄与TIV后全局连接强度与BMI呈正相关(P0.017偏r0.35)表明BMI越低全局MIND连接越弱(图1d)。HC中未观察到BMI与全局强度之间的显著关系(P0.21偏r −0.21)。AN网络特异性的连接改变随后本研究在同一GLM框架下考察了典型静息态网络间连接强度的差异。在多个高级网络中AN个体的结构协方差弱于HC。在边缘网络(P0.0005)、额顶网络(FPNP0.001)、默认模式网络(DMNP0.01)、背侧注意网络(DANP0.003)与腹侧注意网络(VANP0.022)中观察到显著差异(PFDR0.05)(图1e)。相比之下感觉运动网络(SMN)与视觉网络(Vis)未检测到显著差异(PFDR0.06)。这些发现表明AN的功能紊乱主要源于跨模态系统间的连接缺失这反映了其高级脑网络在功能上的主导地位异常。探索性分析显示在若干静息态网络中BMI与平均网络强度(控制年龄与TIV)之间存在正偏相关其中效应最大的是FPN(偏r0.36P0.012)、DMN(偏r0.32P0.026)与DAN(偏r0.31P0.033)网络。尽管这些关联均未通过FDR校正(所有P0.05)但其模式与跨模态系统优先受累相一致。AN区域特异性的连接强度改变接下来本研究考察了AN与HC之间MIND连接的区域差异。在多重比较校正之前AN组的节点强度降低广泛分布于整个皮层。共有13个区域通过FDR校正(所有P0.05)主要位于跨模态系统(图2)。这一模式与全局及网络水平的发现相呼应表明AN患者的MIND连接缺失在边缘、DMN与DAN区域尤为显著。本研究随后在AN组内考察了BMI与节点强度的区域关联(控制年龄与TIV)。经FDR校正后VAN、Vis与DMN网络中的区域出现了显著正相关偏相关介于r0.43至0.52之间(所有PFDR0.05)。这些结果表明BMI越低(代表疾病越严重)与区域层面MIND连接性的显著下降相关(图3)。图2.患者与对照之间MIND连接的区域差异。图3.AN中MIND连接强度与BMI之间的区域关联。病例-对照的区域差异与奖赏及食欲相关神经递质有关本研究随后检验了AN中区域MIND连接缺失的空间分布是否与特定神经递质系统的密度相对应。本研究将区域MIND强度的未校正HCAN t统计量图以及AN组内区域MIND强度与BMI偏相关图分别与18个皮层PET受体/转运体图谱进行相关分析这些图谱涵盖主要神经调质系统。每个相关的统计显著性基于10000张保留经验数据空间自相关结构的零图(BrainSMASH)进行评估并以FDR进行多重比较校正。AN组中MIND连接降低的区域与5-HT4(r0.31P0.02)、5-HT1A(r0.31P0.02)、CB1(r0.34P0.006)以及μ-阿片受体(MORr0.38P0.005)的密度关联最强。BMI相关图未观察到显著关联(图4)。为评估这些关联是否由受体图谱间的共享方差或典型皮层组织所驱动本研究进行了多元优势度分析纳入所有PET图谱并额外控制第一功能连接梯度。在该模型中5-羟色胺能(5-HT1B与5-HT1A)、多巴胺能(DAT与D1)、阿片能(MOR)与内源性大麻素(CB1)系统对AN中MIND连接缺失空间分布的相对贡献最高。此外鉴于AN组中有一部分个体正在服用精神药物(这些药物直接靶向神经调质系统包括5-羟色胺能与多巴胺能受体)本研究将药物类别指示变量(抗抑郁药、抗精神病药与苯二氮卓类)作为额外协变量重新计算了HCAN对比图。所得图谱与原始图谱高度相似(r0.95)并再次证实了其与神经递质受体及转运体图谱的空间关联。图4.区域MIND改变与神经递质系统密度的空间对应关系。网络驱动效应对结构协方差区域改变的影响本研究检验了AN中MIND连接的区域缺失是否在结构相连的区域中被放大即是否呈现网络驱动效应。对于每个脑区本研究计算其所有结构相连邻域的平均t统计量(即HCAN对比)并将其与该区域自身的t统计量进行相关分析。结构邻域使用模板结构连接矩阵定义该矩阵基于HC组弥散加权成像数据的概率纤维追踪构建。与既往研究一致仅使用健康参与者构建模板以提供疾病发生前的原型连接组。MIND连接缺失较严重的区域其结构连接邻域的缺失程度也显著更强两者呈正相关(r0.32)。两种独立的零模型证实该相关性不能由空间自相关(P0.003)或大脑的几何嵌入(即连接-距离关系P0.005)来解释。基于网络的统计分析最后本研究应用基于网络的统计(NBS)方法检验AN个体与HC之间的边水平差异并将边水平的MIND连接与BMI指标相关联。在这两项分析中均在运行NBS之前回归掉年龄和TIV。组间差异采用t检验评估与BMI的关联采用相关方法评估。在组间比较中本研究采用严格的边水平阈值(P0.001)进行NBS分析发现一个包含十条超阈值连接的显著成分(P0.031NBS校正图5a)。该成分中的边在HC中的结构协方差一致高于AN(均值t3.63中位数3.58范围3.37–4.03)。该成分主要涉及DAN与边缘区域之间的连接另有边缘网络与FPN及VAN系统之间的连接提示AN中边缘网络与注意及认知控制环路之间的长程连接减少。在相关分析中本研究使用NBS分离出与BMI相关的结构协方差成分。该分析揭示了一个由32条超阈值连接构成的单一显著成分(P0.022NBS校正图5b)。在该成分内与BMI的相关一致为正(均值r0.47中位数0.45范围0.43–0.55)由于年龄与TIV已预先回归掉这些数值代表在控制这些协变量后边水平结构协方差与BMI的关联。低BMI引发的结构协方差缺失主要表现为边缘及眶额区域与视觉、腹侧注意、默认模式网络之间长程网络间通路的连接减弱。为确保结果可靠研究在统计模型中控制药物类别变量后重新执行了两项NBS分析以进行稳健性检验。组间比较结果进一步证实AN患者存在边缘系统与注意及认知控制回路之间长程连接的选择性减弱。网络间长程连接作为BMI影响的核心载体有力支持了“营养状态下降优先破坏大尺度网络间结构协方差”这一病理机制解读。图5.NBS分析结果。结论本研究采用多变量形态测量相似性框架(MIND)考察了神经性厌食症(AN)的皮层组织发现AN并非表现为孤立的区域异常而是跨皮层形态测量关系的整体性重构提示协调性结构完整性的广泛丧失。MIND强度的全局降低及其与BMI的关联表明大尺度形态测量协调对营养不良所致的代谢约束高度敏感。这种缺失呈非均匀分布累及多个跨模态网络——这些网络以长程连接、高突触密度和高代谢需求为特征因而在持续能量约束下尤为易损。区域及网络水平分析均显示受累节点主要位于默认模式网络、背侧注意网络与边缘区域最严重的连接破坏涉及背侧注意网络与边缘区域间的长程交互而初级感觉系统内部的连接受累相对较轻。总的来说本研究通过MIND揭示AN的皮层功能紊乱与营养状态密切相关为解析该疾病的结构机制提供了新视角。参考文献Facca, M., Meregalli, V., Gentili, S. et al. Local–global breakdown of cortical similarity networks in anorexia nervosa. Nat. Mental Health (2026). https://doi.org/10.1038/s44220-026-00730-5